新药上市，阿尔茨海默病治疗峰回路转？

　　“老糊涂”的发病机理，目前还是“糊涂账”

　　用“峰回路转”和“另辟蹊径”来形容近一段时期让人困惑的阿尔茨海默?。ˋD，又叫老年痴呆症）再合适不过——

　　一款正在研发的新药Aducanumab，曾宣布在AD临床试验上失败，日前经过数据再评估后，又认为部分数据可以证明药物有效。这一峰回路转，使其背后的假说也有了希望。

　　11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号GV—971）上市注册申请，用于轻度至中度AD，改善患者认知功能。这一AD新药的研发被认为另辟蹊径、颠覆性揭示了靶向脑肠轴的抗AD发病全新机制。

　　被民间俗称为“老糊涂”的AD，为什么在机理上也令人糊涂？目前的假说为什么摇摆不定？治疗AD的研究方向究竟在哪里？11月4日，科技日报记者连线采访了神经科学家、中国科学院院士张旭。

　　在现象层面谈机理 容易“胡子眉毛一把抓”

　　痴呆症是临床表现，它背后的原因却可以多种多样?！唉碌矸鄣鞍椎某粱⑷毖蛘咭糯榷伎赡茉斐缮窬乃鹕?，最终诱发痴呆症的发生?！闭判袼担芸赡芩潜澈蟮幕聿⒉幌嗤?。

　　这就好比都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是细菌引起，有的是病毒引起，而有的可能是过敏。

　　有资料显示，AD是痴呆症的一种，针对AD如何发病现在主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

　　淀粉蛋白级联假说，由英国伦敦大学学院的约翰·哈迪（John Hardy）提出，他认为该疾病起始于脑内β淀粉蛋白的形成，而神经缠绕、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。这一假说认为β淀粉蛋白是病因。

　　近20—30年来，以针对β淀粉蛋白为靶标的AD治疗研究都以失败告终，礼来、默克、辉瑞等都在这一领域折戟。研究发现，AD患者的神经系统中确实存在多种错误折叠蛋白，进而构成不可溶的聚合物。但巨资的临床研究给出的结果是，以消除β淀粉蛋白为目标的实验药物组与安慰剂组没有显著差异。人们开始怀疑，消除这些蛋白能不能恢复认知。另一种可能是，β淀粉蛋白不是诱因而是结果。

　　“目前，β淀粉蛋白的沉积是临床上诊断AD的唯一标志，但临床上也存在β淀粉蛋白有沉积，却不发生神经退行等症状的情况?！闭判癖硎荆碌矸鄣鞍资且蚧故枪奈侍?，目前并没有定论。

　　第二种假说与一个名为APOE4的基因相关，假说提出者发现携带APOE4基因将会大大增加AD风险，携带一个基因拷贝会使风险提高4倍，而携带两个基因拷贝将会使风险提高12倍。这一基因的高表达会影响脑内血糖的正常摄取，长期营养摄取不足可能引起患病。

　　“缺血可能是痴呆症的另一种诱因，即血管性痴呆症，它与β淀粉蛋白可能没有直接关系。”张旭说，“这启示我们，在临床现象上，应通过进一步诊断，对有痴呆症表现的患者加以区分。”

　　第三种Tau蛋白（微管相关蛋白）假说发现，Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的形成，致使微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输，进而导致突触退化、神经元的死亡。

　　以往研究证明Tau蛋白的过度磷酸化最早使得大脑的海马区受累。张旭告诉记者：“在临床诊断过程中，Tau蛋白的量可以用于对海马皮层的影响作为参考指标，用于辅助诊断AD的特性，为治疗给出相对细分的参考?！?/p>

　　将所有关于痴呆症和AD的假说统一到一个比较范畴，容易“胡子眉毛一把抓”，它们并不是非此即彼的关系，而是试图从不同的角度回答同一个问题。“AD只是痴呆症中的一种，它作为代表性疾病，对其病因的研究一直在进行，通过分析很多细节试图还原这个病的系统机理，但目前并没有找到答案?！闭判袼?，神经退行性疾病的问题范围很广泛，也很可能最终发现并不是同一个病因。

　　神经退行性疾病研究 仍处在“盲人摸象”阶段

　　对于大脑中出现的神经退行性疾病研究，目前似乎正处在碎片化的“盲人摸象”阶段。有没有可能从纷繁的细节中跳脱出来，找到提纲挈领的角度呢？

　　所谓当局者迷、旁观者清?？蒲Ъ铱脊刈⒊沾糁獾牟±硐窒?，有研究显示，AD患者的脑内存在异常高水平的炎性因子及其相关免疫炎性的标志物。这打开了免疫科学与脑科学之间的通道。

　　尽管目前仍不清楚炎性因子是因为有了AD的病症之后机体的防卫，还是AD的起因，但可以尝试清除炎性因子，看是否能改善认知功能。

　　“在长期的临床实践中，不少药物被逐步发现能够通过对免疫系统产生影响进而延缓病症。”张旭说。

　　据GV-971发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉教授此前介绍，GV-971抗AD作用机制独特，除了抑制β淀粉样蛋白之外，还可以通过调控肠道菌群降低脑内炎症反应。该制剂能够靶向AD发病的多个环节，多靶点一齐发力，既能针对重点也能兼顾大局。

　　可见，虽然对于AD发病的机理仍不确定，但越来越清晰的一点是，对付AD的妙药不是“单线程”，而是“多面手”。

　　“近些年，已有研究从理论上证明GV-971对体内产生效果的机理，但整个机理仍需要进一步研究，还没有画出一个完美的‘联络图’?！闭判癖硎荆飧鲆┪锏幕衽约敖窈蟮牧俅灿τ茫笮垢蠊婺５牧俅惭芯扛鑫尴薜目赡芎凸憷难芯糠较?。

　　解密复杂脑疾病 人类的研究只前进了一小步

　　拆解还是整合？分割开研究还是系统性研究？生物医学领域的研究思路一直在其间摇摆。对于大脑的研究、神经系统疾病的机理解析，哪种思路又会更合适呢？

　　纵观AD的应对思路，从一无所知到抓到仅有的确定性“标志物”，人类的研究前进了一小步，一直停留在分割的研究阶段，目前仍需要有进一步的研究关注在寻找更新的有确定性的标志物上。

　　而下一阶段，更大的收获或许会出现在系统性研究阶段?！癎V-971的出现，为促进基础研究提供了一个方向和手段。”张旭说，它所作用的或许是神经退行性疾病的主要作用通路，它带来的启示在于代谢系统、免疫系统均可能通过脑肠轴的作用对大脑产生影响，而具体详细的机制仍需进一步探索。

　　“在具体临床实施上，我们也注意到，对于AD的研究应该从临床的源头进行细分，在细分数据的基础上，随后再进行基础研究的进一步探索?！闭判袼?，只有将患者的病因进行细分，才能解答病理过程与正常的衰老过程有什么区别等问题。即将启动的中国脑计划也将推进此类公共卫生领域的大规模、多中心的调查研究，从源头细分，将为解密复杂脑疾病机理打下更加有指向性、更加牢固的理论基础。（记者 张佳星）

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责任编辑： 张芳玲