新华网 正文
身边的科学 九问新型冠状病毒
2020-02-11 08:21:53 来源: 中国青年报
关注新华网
微博
Qzone
评论

  图为新型冠状病毒3CL水解酶的高分率晶体结构。上??萍即笱庖呋а芯克椭泄蒲г荷虾R┪镅芯克?019-nCoV冠状病毒感染联合应急攻关团队供图

漫画:曹一

漫画:王鹏

漫画:刘道伟

  这个春节,一场始料未及的新冠肺炎疫情,打乱了人们对于鼠年的憧憬,不断滚动的疫情播报牵动着每个人的心。

  在这场战“疫”中,中华预防医学会感染性疾病防控分会常务委员兼秘书长、中山大学附属三院感染科副主任林炳亮除了参与医务工作,还不断通过互联网做科普。他向中青报·中青网记者透露,这些天面对的线上咨询最高时达上万人,是平日里的几十倍,“疫情突然,太多民众对这个疫情和病毒认识不足,不知道怎么办……”

  正如一位科研人员所说,很多人之所以表现出较强的担忧,是因为在这场没有硝烟的战争中,人们连“敌人”的底细都还没有摸清。那么,关于新型冠状病毒,我们究竟了解多少,其中哪些问题已经在科学界和医学界达成共识,哪些科学知识和医学常识又能帮助人们打好这场战“疫”?

  为此,中青报·中青网记者采访了多位科学家和医生,进行解惑。

  病毒怎么就盯上了人类

  有人说,如果把所有的病毒列出来,人类发展史看上去就是一部与传染病做斗争的历史:天花病毒、甲流病毒、登革热病毒、SARS冠状病毒、埃博拉病毒等,都曾夺走人类大量的生命。这些直径约10-300纳米之间的微生物,在人类不经意间就可以完成一次入侵,其表现形式可能是一个喷嚏,也可能是一次身体接触。

  “病毒会不断‘进军’各种宿主,这个宿主可以是一个简单的细菌,一个细胞,也可以是人类这样复杂的生物体?!敝泄蒲г耗钥蒲в胫悄芗际踝吭酱葱轮行难芯吭背鹱恿?,病毒简单来说就是“寄生虫”,不依附于其他生物就没法存活、没法繁殖。

  当一个病毒感染宿主细胞时,将走过6个步骤:吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放。首先是吸附,病毒通过“识别”宿主细胞膜表面特有的受体蛋白分子,来“盯上”目标细胞。然后开展侵入——要么通过某种方式进入宿主细胞,要么直接将遗传物质注入宿主细胞之内。

  接下来是脱壳,病毒的感染性核酸“脱下”蛋白质外壳,然后“马不停蹄”地进行生物合成——根据基因指令,借助宿主细胞提供的原料、能量和场所,来合成病毒的核酸和蛋白质;紧接着进行组装,新合成的病毒核酸和蛋白质,会组装成子代病毒;最后是释放,子代病毒释放到宿主细胞外。

  这一次来袭的新型冠状病毒,其入侵步骤也是如此。以第一步的“吸附”为例,该病毒所要识别的,是人类呼吸道和肺部细胞表面的“血管紧张素转化酶2”(ACE2)。中科院武汉病毒所研究员石正丽团队近日在《自然》杂志发文证实了这一点。

  截至目前,人们对新型冠状病毒的认识还很不够,尽管科学家在一些机理问题上取得一些进展,但还有很多临床表现尚未找到原因。

  新病毒比SARS狡猾在哪儿

  “狡猾!”“诡异!”这是林炳亮对新型冠状病毒的一个最初印象。

  他告诉记者,截至目前,人们对新型冠状病毒的认识还很不够,尽管科学家在一些机理问题上取得一些进展,但还有很多临床表现尚未找到原因,如潜伏期患者具有感染性、无症状患者也有感染性、某些患者特别是重症患者持续排毒时间较长等,都是其“狡猾”“诡异”之处。

  如今,科学家基于粪便已经检测出新型冠状病毒核酸,粪口传播途径的“可能存在”引发注意;此外,气溶胶传播途径的“可能存在”也陆续受到关注。林炳亮说,这些都在进行科学研究,相信很快会有结果。

  “认识它,自然是好事,对普通民众来说,如厕前后规范洗手,盖好马桶盖再冲水,小区检查下水道是否畅通,做到这些就会大大减少感染的机会?!绷直料M?,通过后续加强临床治疗和科学研究,加深对新冠肺炎及病毒的认识了解,慢慢揭开它“诡异的面纱”。

  在他看来,这次疫情发展的速度和传播能力之所以如此强,有多方面的原因——

  一是新型冠状病毒感染的肺炎疫情初期流行时,人们对这个新疾病的传播途径认识不足,导致疫情扩散。二是新型冠状病毒感染的肺炎存在潜伏期感染和无(轻)症状感染患者,患者没有或仅有轻微症状,容易漏诊,如何找出这类传染源是疫情防控的一大挑战。最后一点,则是新型冠状病毒感染的肺炎作为一种新的疾病,人群普遍对它没有免疫力,导致疫情流行初期的“所向披靡”。

  而这,又牵出另一个追问:面对新冠病毒的来袭,人体的免疫系统究竟能起到何种作用?

  人体如何反击病毒

  一种病毒要想入侵人类体内,要突破“重重防线”,而人体也终将发现它们的存在,然后“奋起反抗”——这就是人体的免疫机制。

  “打喷嚏、咳嗽、咳痰,这些都是免疫细胞与病毒作战的表现?!敝泄庖哐Щ岣崩硎鲁?、中国医学科学院基础医学研究所副所长黄波告诉记者,人类的呼吸系统尽管是一个与外界相通的开放系统,但这个系统从头到尾有多个环节,均部署免疫细胞“重兵把守”,防御病毒入侵。

  据他介绍,新型冠状病毒感染人体时,通过鼻腔和口腔进入到人体咽喉部后,将进一步蔓延气管及更细的支气管,进而到达肺泡。不过,这些病毒进入肺泡的每一步,都会遭到免疫细胞的“防御”和“监视”。

  具体来看,人体气道表面的大部分细胞,都含有“像刷子一样”的细长纤毛,这些纤毛表面还有能够分泌黏液的杯状细胞,这些黏液能够包裹病毒,并依靠纤毛向上推动,经气道从口腔内排出——这个过程就是人们日常所说的“咳痰”。当然,咳出的痰上,也就沾着不少病毒颗粒。

  “如果病人出现干咳症状,则在一定程度上说明,病毒突破气管、支气管部位的防线,侵入到了肺泡,肺泡部位的免疫细胞,同样会被激活?!被撇ㄋ?,如此一来,一整套环节中的免疫细胞都会被激活,释放细胞因子如白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子等,直接刺激体温调节中枢,导致机体发热。

  这也是为什么病毒感染后,人类会有发热症状,并且成为一个验证感染的关键指标。

  此外,病毒入侵肺泡后,如果引起大量肺泡上皮细胞死亡,其释放的死亡物质,还会进一步刺激免疫细胞,引发更强的发热反应——具体表现就是持续高热。

  “发热反应其实也属于人体的一种?;せ?,一方面过高温度能够抑制病毒复制,另一方面,温度升高能够增强免疫细胞的防御能力?!被撇ㄋ?。

  除了发热症状外,这次新型冠状病毒感染的部分病人,还出现了腹泻等胃肠道症状?;撇ㄋ?,这是由于咽喉与食道相连,部分病毒可能通过咽喉部进入到消化道,通过感染肠上皮细胞以及激活肠道免疫反应,产生相关症状。

  不管年轻人免疫系统功能有多么好,不良生活方式如不规律作息、通宵玩手机、吸烟、饮酒以及旅途疲劳等,都能导致免疫功能临时紊乱,从而给病毒带来可乘之机。

  症状为何轻重不同

  那么,为什么感染者会有不同的反应症状?答案在于每个人体内免疫系统功能有强有弱。

  黄波告诉记者,大多数年轻患者表现为轻症,正是因为他们的肺部上皮细胞状态较为良好,对病毒入侵的天然反应迅捷有效。他们的免疫细胞功能完整、良好,即便被新型冠状病毒感染,也可能不出现临床症状或者症状非常轻微。

  老年人的情况则不然,随着年龄增长,人的机体功能开始退化,在应对病毒时,肺部上皮产生干扰素会“慢半拍”,产生的量也会少一些,这意味着,它们的免疫细胞释放干扰素以及吞噬病毒的能力会有所下降,于是人体整体抗病毒能力下降。

  “如果老年人还有心血管疾病、糖尿病等基础性疾病时,其免疫系统功能更是薄弱,抵御病毒的能力更差,更容易被病毒感染?!被撇ㄋ?。

  目前来看,此次新型冠状病毒感染所致死亡患者,大多是老年人并且患有其他基础性疾病。

  黄波说,正是由于这些患者抗病毒的免疫力低下,从鼻腔、咽喉部到气管和支气管等诸多环节,未能将病毒“有效阻击”,使得病毒侵犯肺泡,导致共用的肺泡血管壁膜受损,血管里的血液进入到肺泡,导致缺氧,引发危重病情。

  当然,这并不意味着年轻人就可以高枕无忧了。

  在黄波看来,不管年轻人免疫系统功能有多么好,不良生活方式如不规律作息、通宵玩手机、吸烟饮酒以及旅途疲劳等,都能导致免疫功能临时紊乱,从而给病毒带来可乘之机。

  “人的症状轻重,也和入侵的病毒量有关?!被撇ㄋ?,当病毒短时间内大量入侵机体时,即使是健壮的年轻人,其机体免疫系统也可能没法控制住全部的病毒。

  这时,人类免疫系统的“最佳助攻”——药物和疫苗就要登场了。

  药物研发急不得?

  面对新型冠状病毒肺炎疫情发展的严峻形势,由各类机构和企业研发或筛选的“候选药物”“候选疫苗”频频被曝出,备受关注。那么对这类病毒,是疫苗的预防作用更明显,还是药物治疗的效果更佳?

  “疫苗解决的是?;ひ赘腥巳?、群体防护的问题,而药物仅仅是针对患者,是个体?!绷直猎诮邮芗钦卟煞檬彼?,从长远来看,应该以疫苗为主,这对疫情控制或发生意义重大;但现阶段来看,重点是早发现、早诊断、早治疗,所以尽早研发或找到有效治疗药物“很重要”。

  然而,新药的研发并不容易。

  “大家都希望能尽快有好的药物,来对付这突如其来的不速之客,但我们必须清楚地认识到,药物的研发、生产、应用有基本的规律和时间要求?!敝锌圃荷虾R┪锼芾鲎旁谕献?,来回应人们对于特效药的迫切期待。

  一般情况下,新药研发从无到有,要历经药物发现、临床前研究和临床试验“三部曲”,最后才能进入医药市场用于治疗疾病。

  这其中,最后一步“临床研究”,则又细分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和IV期临床研究即药物上市后监测4个阶段,细说起来可谓步步荆棘,成功者凤毛麟角。

  “很多人可能会有疑惑,紧急关头,我们不能缩短药物研发的时间和标准吗?”管丽说,可以加快研发速度,但仍要遵循新药研发规律。药物的研发是一项周期长、投资高、风险大的系统工程,每一个环节都来不得半点错误。

  管丽给出一组数据:一个创新药物从实验室研究到最终上市可能需要10年;据不完全统计,全球的各大制药公司对于一个创新药物的资金投入,从最初到研发上市花费金额平均高达20多亿美元;从实验室研发出潜在有效的化合物,到最终在临床确定有效,并能够应用到市场的药物,可能1万个活性化合物苗子中,才能有一个化合物最终上市。

  难度之大,可见一斑。

  在没有疫情暴发的情况下,科研人员从拿到实验室可用的疫苗开始,到疫苗可以商用,将历经一个“远大于一年”的漫长过程。

  分离疫苗毒株才迈出第一步?

  至于疫苗的制备,所需的时间可能更长。

  “前不久,新型冠状病毒的毒株已经分离出来,这为疫苗的研发提供了可能?!绷直了?,一般来看,疫苗从研发到最终应用还要很长一段时间,希望越快越好。

  减毒活疫苗和灭活疫苗,是疫苗中的主要两类。这其中,前者顾名思义就是病毒经过各种处理后, 毒性减弱,但仍保留其免疫原性,将其接种到人类身上,引发机体免疫反应,达到预防作用。至于灭活疫苗,则需对病毒进行一次培养,彻底“杀死”该病毒同时保留其毒株特征。

  “这也是科学家要在疫情暴发初期,争取第一时间拿到活毒株体的一个原因?!敝锌圃何⑸锼┦柯碓剿?,由于病原体的突变率不同,比较从不同病人身上分离得到的活毒株,也是一件非常重要的事。

  不过,即便科学家已经掌握了可用的疫苗毒株,从研发到可以注射防疫,还要历经很长一段时间。

  根据马越的说法,在没有疫情暴发的情况下,科研人员从拿到实验室可用的疫苗开始,到疫苗可以商用,将历经一个“远大于一年”的漫长过程。

  在疫情暴发的当下,这个时间或许会大大缩短,甚至会有“绿色通道”。不过马越说,“还是需要时间,科研人员争分夺秒,日夜奋战,就是在和时间赛跑?!?/p>

  理想的抗病毒药物,是既能作用于病毒增殖周期的某个或几个环节,予以干扰或阻断,又不影响宿主细胞的正常代谢。

  打败细菌的抗生素为啥不管用

  除了病毒,人类还有一个敌人——细菌,细菌感染曾一度成为人类最大的敌人,如当年被称作“黑死病”的鼠疫,3年时间就使欧洲人口减少三分之一。直到抗生素的发现和推广,人类才控制了细菌感染的暴发。

  面对这次新型冠状病毒肺炎疫情,有的人发出疑问:既然尚无特效药,为何不能用抗生素治疗?中科院微生物所科研专家对此回应道:抗生素对病毒是无效的,至于原因,则还要从细菌和病毒的结构不同说起。

  细菌拥有细胞壁,还有自己的核酸复制机器和核糖体——这就给了抗生素机会,抗生素只要针对这些靶点设计,就能保证杀伤细菌,而对人类副作用很小。

  相应地,病毒没有细胞壁,没有自己的核酸酶,也没有核糖体,它所有的功能都要依靠宿主细胞来完成。这意味着,即便研发出能够杀死病毒的抗生素,也没有太大意义——因为,这种抗生素在杀死病毒的同时,也杀死了病毒所吸附的宿主细胞。

  按照中科院微生物所科研人员的说法,理想的抗病毒药物,是既能作用于病毒增殖周期的某个或几个环节,予以干扰或阻断,又不影响宿主细胞的正常代谢。

  比如常见的药物“病毒唑”,就提供了大量核苷酸类似物,“偷梁换柱”地取代了正常的核苷酸,这让病毒失去了复制能力,起到了抑制病毒扩增的作用。

  科学家提醒道,面对病毒的治疗,人类至今尚未找到像抗生素一样普适性特效药,也因此,积极的治疗往往是调动人体自身的免疫能力去对抗病毒——因为只有生物本身,才真正懂得如何对抗生物。

  由于病毒会变异,二次感染有可能发生,但概率会非常低下。这主要是由机体免疫系统的本质以及病毒变异的部位所决定。

  会不会出现二次感染?

  截至2月9日24时,据31个?。ㄗ灾吻?、直辖市)和新疆生产建设兵团报告,确诊病例35982例,累计治愈出院病例3281例。由于疫情还在持续,这些治愈者有可能再次接触到导致疫情的元凶——新型冠状病毒,他们会不会发生二次感染?

  黄波说,由于病毒会变异,二次感染有可能发生,但概率会非常低下。这主要是由机体免疫系统的本质以及病毒变异的部位所决定。

  具体来看,人类免疫系统由固有免疫系统和获得性免疫系统两大部分组成。当新型冠状病毒侵犯呼吸道黏膜,固有免疫系统中的巨噬细胞,就会迅速“吃掉”入侵的病毒。如果固有免疫防线没有被病毒攻破,免疫反应就会到此为止,病毒也就被打败了。

  如果固有免疫防线不幸被攻破了,获得性免疫作为“替补”,就会马上启动?;竦眯悦庖呤怯蒚细胞和B细胞所介导,这两类细胞通?!岸ň印痹诨宓牧馨徒岷推⒃?,它们一旦被激活,将显示极其强大的“杀毒”能力。

  按照黄波的说法,当T细胞、B细胞和病毒的战斗结束后,会留下不到5%的效应性T细胞、B细胞,这些细胞在机体内存活几年、几十年乃至终身,这些细胞被称作记忆性T细胞或记忆性B细胞。

  “由于当前缺乏特异性抗病毒的药物干预,新型冠状病毒肺炎患者康复基本上依赖于机体的免疫细胞——特别是激活的T细胞和B细胞?!被撇ㄋ?,记忆性T细胞、记忆性B细胞会在体内长期存在,时刻监视最初感染机体的冠状病毒再次入侵,防止二次感染。

  通俗地说,这些记忆性T细胞或记忆性B细胞,在第一次见到病毒之后,即便过了多年,再次遇见该病毒,仍能够一眼认出,从而启动记忆反应?;撇ㄋ?,这些细胞的记忆反应速度,如同固有免疫反应一样迅速,可以将再次入侵的病毒迅速控制住。

  人类的免疫系统将再次证明,它是消灭邪恶病毒的无冕之王。

  提高免疫力到底有多重要

  黄波认为,人类的历史是一部与疾病包括病毒斗争的历史,远的例如天花病毒,近的包括脊髓灰质炎病毒,我们人类都最终战胜了这些极其可怕的病毒。

  在这个过程中,人类的免疫系统也在不断进化,变得越来越强大。就此次新型冠状病毒而言,大多数个体接触到病毒后,并无症状或仅出现轻微症状,有的出现发热胸闷等症状,经一段时间后自行好转;但是对于免疫功能不强或者低下者,病毒感染却是一场严峻考验。

  对于这些人群,如何改善他们的免疫功能?

  黄波建议,除了规律作息,当前可以食用一些具有增强天然免疫功能的食物,如香菇、枸杞、灵芝粉、黑木耳等。这些食材富含植物的多糖,能够刺激天然免疫细胞表面,使得这些免疫细胞处于一种预刺激状态,从而加强对病毒入侵的监视。

  黄波通过记者呼吁:希望公众明白了机体免疫系统对人体的?;せ坪?,能减少新型冠状病毒带来的恐惧和无力感。他说,“我坚信,人类的免疫系统将再次证明,它是消灭邪恶病毒的无冕之王?!保钦?邱晨辉)

图集
+1
【纠错】 责任编辑: 黄浩
身边的科学 九问新型冠状病毒-新华网
010020020110000000000000011100001125556815
内江涂赝汽车维修投资有限公司 购彩中心 彩神8 东方彩票 welcome购彩中心 彩神彩票购彩平台 1分快三 五五世纪平台 彩神ix 彩神彩票 55世纪 大发购彩中心 大发彩票welcome 彩神8v 3分快三 凤凰彩票官方网站 极速快3购彩平台 彩神 东方彩票 直播快三 10分pk10 五分快乐十分 乐发app 凤凰彩票 乐发彩票 凤凰彩票官方网站 极速快3购彩平台 彩神 东方彩票 直播快三 10分pk10 五分快乐十分 乐发app 凤凰彩票 乐发彩票 凤凰彩票官方网站 极速快3购彩平台 彩神 10分pk10 快三彩票购彩平台 55世纪购彩平台 welcome购彩中心 百姓快三 彩88 大發5分快3 乐发VI 大发系列平台 百度彩票 快三平台 快三彩票购彩平台 55世纪购彩平台 大发welcome 百姓快3 乐乐彩 一分11选5 乐发Vll 乐发网投平台 快三网站 快3平台 快三彩票 55世纪官方网站 大发welcome 百姓快3 乐乐彩 大发彩票购彩平台 五五世纪 大发快乐8 welcome大发彩票 凤凰快3 3分快3 重庆快3 乐发lll 幸运5分彩 55世纪官网 大发彩票购彩平台 五五世纪 大发快乐8 3分快3 重庆快3 乐发lll 幸运5分彩 55世纪官网 大发彩票购彩平台 五五世纪 大发快乐8 welcome大发彩票 凤凰快3 3分快3 凤凰彩票app下载 快3平台 Welcome彩神 10元投资彩票赚钱平台 PK彩票 5分pk10 分分快3 乐发Ⅲ 优彩彩票 网信快3 凤凰彩票app下载 快3平台 Welcome彩神 10元投资彩票赚钱平台 PK彩票 5分pk10 分分快3 乐发Ⅲ 优彩彩票 网信快3 凤凰彩票app下载 快3平台 Welcome彩神 10元投资彩票赚钱平台 PK彩票 5分pk10 快3彩票购彩平台 快3购彩平台 一分快3 大發3分快3 乐发lx 五分快三 vip彩票购彩大厅 网信快三 快3彩票购彩平台 快3购彩平台 welcome手机购彩 大发云app 一分快3 大發3分快3 乐发lx 五分快三 vip彩票购彩大厅 网信快三 快3彩票购彩平台 快3购彩平台 welcome手机购彩 大发云app 彩88 大发彩票官方网站 乐彩 大发彩票快乐8 购彩中心 彩神iv争霸 5分快3 山西快3 乐发ll 大发购彩大厅welcome 大发彩票 大发彩票官方网站 乐彩 大发彩票快乐8 购彩中心 彩神iv争霸 5分快3 山西快3 乐发ll 大发彩票官方网站 乐彩 大发彩票快乐8 购彩中心 彩神iv争霸 5分快3 彩神彩票购彩平台 乐发彩票 彩神Welcome入口 天天中平台 彩神v 3分pk10 乐彩彩票 乐发3彩票APP 五五世纪平台 welcome大发彩票 彩神彩票购彩平台 乐发彩票 彩神Welcome入口 天天中平台 彩神v 3分pk10 乐彩彩票 乐发3彩票APP 五五世纪平台 welcome大发彩票 彩神彩票购彩平台 乐发彩票 彩神Welcome入口 天天中平台 彩神v 3分pk10 快3彩神官方网站 快3购彩中心 手机购彩 一分三可空降可约app下载 1分快3 三分PK10 乐发lv 网信彩票 快3彩神官方网站 快3购彩中心 手机购彩 一分三可空降可约app下载 1分快3 三分PK10 乐发lv 大众购彩 名发app 网信彩票 快3彩神官方网站 快3购彩中心 手机购彩 一分三可空降可约app下载 1分快3 凤凰彩票 极速快三 大发快乐8官方网站 采彡神争霸 天天彩票 10分快3 三分11选5 乐发III 百姓彩票welcome 乐发 凤凰彩票 彩信平台 大发快乐8购彩平台 彩神8 幸运快三 五分快3 湖南快3 乐发IV 55世纪-购彩大厅 网信快三 大发彩票app下载 彩信平台 大发快乐8购彩平台 彩神8 彩神彩票官方网站 乐发彩票购彩平台 彩神Welcome登录入口 彩神v8 彩票宝 大发pk10 乐发国际 乐发1 鼎发彩票 买大小平台赚钱 彩神彩票官方网站 乐发彩票购彩平台 彩神Welcome登录入口 彩神v8 彩票宝 大发pk10 乐发国际 乐发1 鼎发彩票 买大小平台赚钱 彩神彩票官方网站 乐发彩票购彩平台 彩神Welcome登录入口 彩神v8 彩票宝 大发彩票 快三彩票官方网站 彩神购彩中心 welcome凤凰彩票 神彩v8 1分快三 四川快3 乐发ll下载app 一分快3平台 星辰阁彩票购彩大厅 大发彩票 快三彩票官方网站 彩神购彩中心 welcome凤凰彩票 四川快3 乐发ll下载app 一分快3平台 星辰阁彩票购彩大厅 大发彩票 快三彩票官方网站 彩神购彩中心 welcome凤凰彩票 神彩v8 1分快三 凤凰彩票购彩平台 极速快3 大发快乐8官网 网信彩票 彩神网 10分快三 三分PC蛋蛋 乐发app下载 快盈iv 乐发IV彩票购彩中心 凤凰彩票购彩平台 极速快3 大发快乐8官网 网信彩票 彩神网 10分快三 三分PC蛋蛋 乐发app下载 快盈iv 乐发IV彩票购彩中心 凤凰彩票购彩平台 极速快3 大发快乐8官网 网信彩票 天天彩票 10分快3 快3彩票 乐发彩票官方网站 彩神welcome 大发三分快3 乐发彩票ll 乐发 快盈IV500 welcome彩神 快3彩票 乐发彩票官方网站 彩神welcome 在线快3 大发彩票www官方 大发三分快3 乐发彩票ll 乐发 快盈IV500 welcome彩神 快3彩票 乐发彩票官方网站 彩神welcome 在线快3 大发彩票www官方 彩神彩票 55世纪 大发购彩中心 大发彩票welcome 彩神8v 3分快三 五分飞艇 乐发lll下载 万乐彩 彩神ix 彩神彩票 55世纪 大发购彩中心 大发彩票welcome 彩神8v 3分快三 五分飞艇 乐发lll下载 万乐彩 55世纪 大发购彩中心 大发彩票welcome 彩神8v 3分快三 凤凰彩票官方网站 极速快3购彩平台 彩神 东方彩票 直播快三 10分pk10 五分快乐十分 乐发app 凤凰彩票 乐发彩票 凤凰彩票官方网站 极速快3购彩平台 彩神 东方彩票 直播快三 10分pk10 五分快乐十分 乐发app 凤凰彩票 乐发彩票 凤凰彩票官方网站 极速快3购彩平台 彩神 东方彩票 直播快三 10分pk10 快三彩票购彩平台 55世纪购彩平台 welcome购彩中心 百姓快三 彩88 大發5分快3 乐发VI 大发系列平台 快三彩票购彩平台 55世纪购彩平台 大发welcome 百姓快3 乐乐彩 一分11选5 乐发Vll 乐发网投平台 快三网站 快3平台 快三彩票 55世纪官方网站 大发welcome 百姓快3 乐乐彩 大发彩票购彩平台 五五世纪 大发快乐8 welcome大发彩票 凤凰快3 3分快3 彩神彩票官方网站 乐发lll 快3官网 极速快3平台 五五世纪 全国快3app下载安装 乐发彩票官方网站 乐发lv 快3app官网 极速快3 乐发彩票购彩平台 55世纪 快3官网下载app 乐发ll 凤凰彩票购彩平台 乐发彩票 凤凰彩票app下载 彩神彩票购彩平台 凤凰彩票app下载 凤凰彩票官方网站 大发彩票 乐发彩票 乐发ll 55世纪 极速快3 快3平台 快3app下载 55世纪官方网站 55世纪购彩平台 极速快3 乐发ll 彩神Vll 乐发彩票 幸运快3 55世纪官方网站 乐发lll 彩神vi Welcome彩神 五五世纪 乐发彩票 快3平台 10元投资彩票赚钱平台 快3平台 百姓快3 55世纪购彩平台 1分快3 彩神v Welcome彩神 幸运快3 快3app官网 百姓快3 乐发lll 一分快3官网 welcome大发彩票 10元投资彩票赚钱平台 乐发彩票官方网站 彩神v 乐发ll PK彩票 大发快乐8 神彩lv 彩神Vll 大发welcome 极速快3 55世纪 快3app下载 采彡神争霸 1分快3 大发快乐8 极速快3平台 彩神vi welcome盈彩购彩大厅 彩神vll首页 welcome大发彩票 乐发快3平台 幸运快3 乐发lll 乐发lv 大发彩票 幸运快3 大发彩票 乐发ll 彩神xl 大发彩票 全民彩票 大发排列3 凤凰彩票 乐发v平台 彩神彩票 快3官网 快三下载app 网信快3 快三官方正版 乐发lv 快3彩票 乐发II 大发彩票 快三官方 凤凰彩票 一分时时彩 快三官网 乐发lv 乐发lll下载 乐发lv 乐发ll 快三推荐平台 乐发II 乐发彩票中心 大发彩票app 快三下载平台 大发彩票 乐发 凤凰快3 彩神iv 极速快3 乐发快3平台 快三app 网信彩票 乐发lv 凤凰彩票官方 快3在线平台 彩神x 凤凰快3 大发购彩 乐发Vll 乐发lv 大发彩票 快彩彩票 乐发app 快三购彩 乐发ii下载入口 凤凰彩票app下载 乐发IV 大发彩票 网信彩票 凤凰快3 彩神xl 凤凰彩票 快3平台 乐发 快三正版 凤凰彩票 pk彩票 乐发v官网 乐发ll 大发官网 乐发app 乐发彩票中心 乐发彩票app下载 快三网址 快3平台 大发彩票 分分快3 大小单双平台 乐发ll下载app 快三平台app下载 网信彩票 彩神购彩平台 乐发彩票 彩神xl 快3平台 乐发快3平台 分分快3 大小单双平台 乐发lll 网信彩票 官网快3 快3官网 快三网 乐发lv 乐发app 55sj世纪首页 彩神1 乐发lll 彩神彩票 乐发app 乐发彩票 乐发彩票app下载 乐发iv 彩神x 乐发iv首页 大发彩票 乐发快3平台 乐发IV 快三官方正版 快三代理 快三下载平台 快三正版 大发彩票 乐发网投平台 凤凰彩票app 一分pk10 大发彩票 welcome凤凰彩票 乐发VI 快三王者 彩神彩票 大发彩票 百姓彩票 乐发lll 乐发lll 500大发 乐发 500大发 凤凰彩票app下载 凤凰彩票 乐发ll登录 大发彩票 快三官网平台推荐 网信彩票 乐发lll 快三网站 官网快3 幸运5分彩快3 乐发v官网 大发彩票 乐发官网 乐发lv 三分快3 乐发lv 凤凰彩票 快彩彩票 一分时时彩 乐发彩票app下载 快三官网平台推荐 幸运快3 网信彩票 welcome彩神 彩神彩票 乐发lv 快3彩票官网app 幸运快3 快三网赚 百姓彩票平台 乐发app 大发排列3 快3彩票 快三平台 乐发彩票 彩神购彩平台 百姓彩票 乐发2 凤凰彩票官方 乐发彩票 彩神彩票 快三网站 大发彩票 快三下载app 乐发ll 乐发IV 彩神vl 大发彩票 百姓彩票 每日彩票 乐发彩票app下载 welcome彩神 乐发app下载 快三官方 快盈彩票 乐发lv 乐发ll 乐发lv入口 凤凰彩票 乐发lx 大发彩票 乐发lv 乐发网投资平台 凤凰彩票 彩神app下载安卓版 乐发网投平台 彩神官方app下载安卓版 快三官网 快三正版 盈彩网投资平台 盈彩网投资平台 网信彩票 乐发彩票 全民彩票 乐发ii下载入口 极速快3 凤凰彩票购彩平台 官网快3 乐发彩票app下载 55sj世纪首页 乐发2 凤凰彩票登录 乐发ll 凤凰彩票app 凤凰彩票 乐发iv首页 彩神xl 大小单双平台 大发彩票安卓下载 乐发app 凤凰彩票 大发彩票 凤凰彩票 乐发网投资平台 每日彩票 百姓彩票网站网址 大发app 乐发lll 凤凰彩票 凤凰彩票 大发彩票 welcome彩神 乐发 彩神x 乐发III 快三网赚 大发10分PK10 三分快3 乐发ll 大发500 乐发app 大发彩票 快3平台 乐发平台 大发官网 快3彩票 乐发lv 乐发v官网 乐发iv首页 乐发v平台 凤凰彩票 彩神vl 乐发2 乐发lv 网信彩票 乐发彩票 彩神彩票官网首页 乐发∨Il 乐发彩票中心 大发彩票app 百姓彩票 彩神app下载安卓版 快盈彩票 盈彩网投资平台 乐发网投资平台 乐发官网 彩神彩票 乐发lll 快三网 大发app 幸运5分彩快3 大发购彩 乐发lv 网信彩票 pk彩票 凤凰彩票 乐发 彩神vl 快三网址 乐发ll 快三正规 快三下载平台 快三网赚 乐发Vll 乐发lll下载 大发官网 凤凰彩票app下载 快三网址 快盈彩票 乐发彩票 乐发ll 乐发平台 快彩彩票 乐发彩票 凤凰彩票 快三购彩 乐发app 网信彩票平台 乐发lll 乐发 凤凰彩票app下载 快三平台 凤凰彩票登录 乐发lv入口 彩神官方app下载安卓版